i期臨床試驗流程

來源:策劃書 發布時間:2019-08-06 10:31:39 點擊:

I期臨床試驗的規範化管理_i期臨床試驗流程

I 期臨床試驗的規範化管理1、I 期臨床試驗研究人員的技能準備 參加 I 期臨床試驗的研究人員須熟練掌握 CFDA 頒布的《藥品注冊管理辦法》、 《藥品臨床試驗管理規範》(GCP)、《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原 則》、 《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術指導原則》以及人 體耐受性試驗方面的專家共識。參加 I 期臨床試驗的研究人員包括醫師、研究護 士、藥師等需取得相關執業資格證書且參加新藥臨床試驗的相關培訓并取得 CFDA 認可的院級 GCP 培訓證書。2、項目的倫理審查與啟動 申辦方準備開展新的臨床試驗項目前, 首先要把試驗藥品和臨床前相關研究的資 料遞交 CFDA, 經 CFDA 批準後頒發新藥臨床研究批件。

然後将新藥臨床研究批件、 臨床前研究資料、初步的試驗研究方案、研究人員組成、招募受試者的類型 、 藥檢報告以及申辦方的一系列經營許可證等資料送交醫院倫理委員會審查, 通過 倫理委員會評估合格後方可召開項目啟動會。

項目啟動會要求所有參與該項研究 的人員全部出席,詳細解讀試驗方案,明确人員分工,對方案有疑問或認為不合 理的地方及時糾正,确定最終試驗方案。

研究課題組成員應在啟動會上熟悉方案,掌握實驗流程,明确受試者的入組、出 組标準,藥物不良反應(ADR)與不良事件(AE、SAE)的界定範圍及呈報原則,以便 更好地開展試驗。其中,護士和藥師在臨床試驗的開展中擔當重要的角色。研究 護士和臨床護士參加項目啟動會主要掌握受試者用藥原則及護理注意事項、 訪視 周期與藥代動力學采血點, 更好地管理受試者。藥師在啟動會上要明确方案流程 及藥品發放原則,加深對試驗藥品的藥理、毒理、藥動學和藥效學等專業知識的 掌握, 以便深入理解項目實施的意義,從而在受試者用藥過程中更加規範地管理 試驗用藥品。3、I 期臨床試驗受試者的管理與病房監護 3.1 受試者的招募與入組 我院屬于腫瘤專科醫院, 在抗腫瘤藥 I 期臨床試驗的受試者招募方面,有别于其 他非抗腫瘤藥品的受試者招募。

出于倫理考慮, 抗腫瘤藥物招募的受試者範圍為: 一部分是本院患者接受抗腫瘤藥物一線治療,标準治療後失敗或複發的患者。這 類受試者入選的優勢在于醫生熟悉患者住院期間所接受的治療、 使用的藥物及病 情的發展, 篩選時成功率比較高;另有一部分為其他醫院推薦或通過網站廣告招 募的患者。

這類病人在入組前需完成一系列的體格檢查,包括生命體征的評估和 實驗室檢查(血液,尿液,腫瘤标志物評估等),最後由研究人員評估該受試者是 否符合入組标準。

鑒于臨床試驗所用的部分新藥是初次應用于人體,療效和安全性未知,所以要求 研究者在每位受試者參加所有與試驗有關的項目之前, 必須将試驗相關的内容以 及試驗的益處、 可控及不可控的風險全部告知受試者,研究者要确保每位參加實 驗的受試者能夠理解試驗目的、 風險和受益等各項内容,同時要求每位受試者在 一式兩份的知情同意書上簽署姓名和日期(知情同意書在簽署之前需遞交有關的 倫理委員會審批)。受試者篩查入組的标準必須嚴格按照方案執行,各項指标合 格後方可入組。

關于随機雙盲試驗,研究者不得在試驗進行中向受試者洩露用藥 組别, 研究者不得随意更改試驗方案。在後續試驗進行過程中如發現該實驗方案 有缺陷或需要改進的地方, 申辦方要提前在倫理委員會備案,然後召開研究課題 組會議,共同讨論修改方案的可行性。

3.2 受試者的病房監護 I 期病房的成立極大地提高了我院開展 I 期臨床試驗的質量,病房配有專業化的 設備及經過 GCP 培訓合格的護師,并根據病房管理的實際情況,制定了一系列的 規章制度和标準操作規程(SOP)。

由于部分新藥屬于首次從動物試驗到人體試驗, 存在很多未知的風險,為了防止嚴重的毒副作用發生,保障受試者的生命安全, I 期病房須配備急救藥品和搶救設施。病房實行臨床護士與受試者一對一的管理, 臨床護士全程監護受試者入院期間的用藥采血及不良反應。

為了提高受試者的依 從性,病房實行兩人間管理,配備家屬看護床、衛生間及淋浴、電視機等設備; 為了避免受試者進食辛辣刺激的食物, 由醫院膳食科統一配備專門的病人營養餐, 保證病人入住期間的合理膳食;用藥期間禁止吸煙飲酒,避免劇烈運動,保證充 足睡眠,保持心情舒暢,提高患者的依從性,從而使受試藥物能發揮出更好的效 果。3.3 受試者的用藥與采血 受試者的用藥與采血取決于試驗目的,目的不同,受試者用藥前後的觀察指标和 采血時間也不同。通常試驗方案設定分為主要研究目的和次要研究目的。I 期抗 腫瘤藥物臨床試驗的主要研究目的, 是當一種藥物單次給藥或聯合多次給藥後評 價腫瘤患者的安全性、耐受性、藥代動力學(PK)和藥效學(PD)等指标的研究。其 中耐受性試驗不需要進行血樣的采集,隻要觀察受試者用藥後的生命體征(如體 溫、血壓及心率監測等);而藥代動力學和生物等效性研究,則要在用藥前後不 同時間點采集受試者的血樣和尿樣,采集點比較密集。為了方便臨床護士采集血 樣和尿樣, 同時也為了能夠實時觀察受試者初次用藥後的各種反應,受試者需要 入住 I 期病房。

對于在 I 期病房住院的受試者, 用藥必須嚴格按照流程進行。

首先研究醫生查房, 檢查受試者的身體各項指标和心理狀況,評估受試者是否符合用藥标準。對于符 合标準的開具處方,交給臨床護士審核後去臨床試驗 GCP 藥房取藥(某些項目需 要研究護士登錄申辦方預先設置的系統進行随機取藥物編号)。期間藥物的配置 依據種類不同而采取不同的方案, 抗體類和口服的試驗藥品直接拿到病房由護士 配置或直接監督受試者口服, 而其餘所有化療藥物統一送到配置中心配置,空瓶 和餘液在配置完成後由醫院統一銷毀,不得留作其他用途。完成實驗藥品的配置 後, 由護士送到 I 期病房與管床護士完成交接,管床護士拿到藥品後首先按“四 查十對”原則核對無誤後給受試者用藥。患者用藥後,及時進行血标本的采集, 記錄患者服藥後的藥代動力學指标。

血标本的采集是新藥臨床試驗的關鍵環節,直接反應藥物在患者體内的吸收、分 布、代謝和排洩情況,護士作為血标本采集的執行者,采集血标本的正确與否直 接影響實驗結果的客觀評價。

鑒于此,護士長必須安排臨床操作技能和理論知識 較紮實的護士進行血标本采集。護士采血樣後,立即将采集的血标本靜置離心, 将分離的血清或血漿按規定的溫度進行儲藏。

護士除了準備采血前所需實驗物品、 埋置靜脈預留針及按照時間節點采集血标本外, 還應觀察受試者用藥後的生命體 征及出現的不良反應,及時書寫病例報告表(CRF)并采取處理措施。3.4 受試者的出組 受試者出組有以下幾種情況: (1) 研究者綜合受試者情況, 判定受試者原有腫瘤增大或出現新發腫瘤,已沒有 繼續參加該臨床試驗的必要; (2) 受試者因為不能耐受副作用而中途要求退出本臨床試驗; (3) 發生嚴重違背倫理的醫療差錯(例如開錯處方或藥師調配錯誤導緻受試者用 藥出錯); (4) 試驗研究過程中受試者意外妊娠。

不管出于何種原因導緻的退組,都應使受試者的合法權益得到保護。4、試驗藥品的管理 試驗藥品的管理主要包括:試驗藥品運輸、接收、存儲 、發放、回收等環節。

其中藥師在藥品管理過程中擔當重要的角色, 熟練的實驗技能和紮實的理論基礎 是藥物管理的重要保障。

在藥物管理的每個節點,藥師都應盡最大努力保障臨床 實驗的順利運行。I 期臨床試驗藥品統一存放在 GCP 藥房,由兩名專職的藥師管 理,藥品的運輸、接收、存儲、發放、回收等環節嚴格按照臨床試驗标準 SOP 執行。

特别是在藥品的發放環節,我院經過不斷摸索制定了一套符合 I 期臨床試 驗的管理流程。 試驗藥品的發放嚴格按照方案執行,藥物管理員要熟記方案,及時發現不合格處 方,避免造成受試者用藥錯誤而延緩試驗的進度。嚴格按照“四查十對”原則, 發放藥師和領藥人核對無誤後, 雙方在處方單上簽署姓名及日期。對于口服試驗 藥品, 申辦方要制定相應的受試者服藥日志卡, 發放時連藥品一同發放給受試者, 交代受試者将服藥時間和服藥後出現的不良反應及時登記, 返院時連同回收藥品 一并交給研究護士。

研究護士仔細清點核對回收藥品和服藥日志卡,評估受試者 的依從性後,把受試者在服藥過程中出現的不适反應及時反饋給研究者。冷藏藥品對外界溫度比較敏感, 為了避免溫度變化對藥效産生影響,護士需要配 備藥品保溫箱、 溫度記錄儀和藥品交接記錄表到藥房取藥,每個環節都應詳細記 錄藥品存放的溫度和交接人的簽名,所有記錄都要做到有據可查。見表 1。臨床試驗研究屬于人體生物醫學範疇, 是新藥研發過程中不可缺少且極其重要的 階段,新藥能否成功上市,最終還需要人體試驗其有效性和安全性。研究人員應 抱着謹慎及負責的态度對待臨床試驗,做好試驗的每個環節,保證所有的試驗數 據真實可靠。I 期臨床試驗的管理模式與規範性操作,将直接影響試驗結果的可 靠性和準确性,也影響後續各期臨床試驗的順利進行。我院在實踐中制定了 I 期臨床試驗前研究人員的技能準備、項目的倫理審查與啟動、受試者的招募與入 組、受試者的病房護理、用藥管理等一系列标準,使臨床試驗更加規範,數據更 加可靠。在今後的項目開展中,研究人員應積極學習,加強培訓與溝通,不斷改 進和優化管理,尋找更加規範的模式以保證臨床試驗的運行。

I期臨床試驗病房規範化管理研究_i期臨床試驗流程

I 期臨床試驗病房規範化管理研究【關鍵詞】I 期臨床試驗;病房;規範化管理;研究【文章編号】004-7484(2014)04-2679-02 I 期臨床試驗的試驗藥物,雖然已通過臨床前安全性研 究,但動物與人類之間的藥代動力學特性還是存在很大差 異。所以,缺乏經驗基礎的 I 期臨床試驗,具有一定的未知 風險。而 I 期臨床試驗病房的管理在整個臨床試驗中發揮了 極其重要的作用。本文就 I 期臨床試驗病房的規範化管理進 行綜述, 期望對臨床研究起到一定的借鑒作用, 現報道如下。

1 I 期臨床試驗的定義 I 期臨床試驗是評價新藥初次或已有藥品改變劑型、給 藥途徑應用于人體的過程,其目的是觀察人體對于新藥的耐 受程度,分析藥物在人體内的藥代動力學特性以及藥物與藥 物在人體内的相互作用或生物等效性特點,對考察新藥的有 效性和安全性具有重要的指導意義。同時為給藥方案的制 定、藥物劑量的确定及 II 期臨床試驗的開展提供參考和依 據。

2 I 期臨床試驗病房規範化管理的重要性 新藥初次應用于人體的過程,因無相關的臨床使用經 驗,對受試者存在一定潛在的、未知的風險,而且 I 期臨床 試驗由于其受試者一般為健康成年人,依從性較差,使之與 II、III、IV 期臨床試驗相比具有特殊的管理難度。所以,規 範地管理 I 期臨床試驗,才能夠減少不良事件的發生率,降 低試驗風險,從而極大限度的保障受試者的權益,而 I 期臨 床試驗病房的管理是整個臨床試驗過程的重中之重,且直接 影響整個試驗的進程。為了最大程度地降低風險,臨床試驗 研究人員就必須在各個環節加強監管意識和力度,保障受試 者的權益,保證 I 期臨床試驗能夠科學、安全、有序、合理 地進行。

3 I 期臨床試驗病房受試者的人性化管理。

3.1 專人管理受試者。對每個項目,專門固定 1 名經驗 較為豐富的人員負責對受試者的管理。這名人員全面掌握受 試者的相關信息,不僅有利于招募受試者,而且在篩選體檢 合格的受試者入組試驗時,能夠起到把關作用,從而可以杜 絕頻繁參加試驗、冒名頂替、隐瞞病史、既往依從性差的受 試者入選。在試驗進行過程中,當受試者遇到問題需要幫助 時,可馬上聯系到這名人員。另外,在多周期臨床試驗洗脫 期時,其也會主動保持與受試者之間的通話聯系,随時掌握 他們的身體、學習、生活狀況等,必要時提供幫助,從而将 對臨床試驗潛在的危險性降到最低[1]。

3.2 在知情同意環節本着完全告知、充分理解、自主選 擇的原則非常關鍵。由于新藥臨床試驗相比普通的醫療行為 具有更大的風險,同時有着更為迫切的醫學倫理要求,因此 對于新藥臨床試驗的知情同意應具有更高的要求[2]。

據文獻 報道,在知情同意環節,必須納入關于最大利益、自主權、 隐私權等原則,研究者應盡可能使用受試者能聽得懂的語言 來描述有關試驗的全部信息,應充分告知受試者試驗目的、 方法、試驗藥物的用藥劑量、已知的藥理作用和不良反應、 試驗分組、采樣時間點及補償費、參與此次試驗的受益與可 能的風險,特别是對已有國内外文獻報道有諸多不良反應的 藥物,充分告知、充分知情更為必要。另外,還應充分告知 受試者在進行試驗的過程中,如果發現風險超過可能的受 益、 或者已經得出陽性的結論和有利的結果時, 将停止研究。

3.3 選擇依從性好、整體素質相對較高的受試者參加試 驗,将對臨床試驗起到事半功倍的作用。在受試者篩選過程 中,往往會遇到個别受試者當工作人員在詳細地解答完他所 有的問題之後,還是對許多方面持懷疑态度,包括Ⅰ期臨床 研究室的資質、研究水平、研究團隊、受試藥物等;另有個 别受試者做事太以自我為中心,忽略周圍人的感受或很難溝 通交流以及個人素質較差,這些受試者一般不宜選擇。因為 一旦上述受試者入組試驗,就存在隐患和風險,比如可能會 随時退出試驗、其行為會影響到其他的受試者,從而加大了 管理難度。受試者依從性好、整體素質相對較高體現在諸多 方面。例如:能夠在知情同意環節很好地理解試驗的相關信 息;篩選體檢時能較好地配合醫師、護士完成體查;參加試 驗時,可以按照Ⅰ期臨床研究室的統一安排按時參加培訓、 入住病房、使用藥物、接受醫學監護、配合研究人員做好樣 品的采集,有時還能協助管理其他的受試者;生活習慣也可 以依據方案作出調整等。總之良好的受試者能夠完全遵循試 驗方案和相關标準作業程序(SOP)的要求完成試驗。

3.4 受試者培訓環節不可忽視, 将會關系到試驗的質量。

如前所述,受試者對試驗信息的真正理解往往不能完結于知 情同意環節,需要延伸到試驗全過程之中。因此應指定專人 負責對受試者進行培訓。培訓一般于試驗開始前 1 天進行。

内容包括: 3.4.1 藥物臨床試驗機構、Ⅰ期臨床試驗研究室、研究 團隊、 開展項目的一般情況, 目的是讓受試者降低不信任感。

3.4.2 新藥臨床試驗一般情況、要求等,通過這方面的 培訓可讓受試者對新藥臨床試驗的嚴謹性、科學性有較深的 理解,增強他們對項目的責任感。

3.4.3 對具體參加的項目進行培訓,包括試驗藥物和給 藥方法、試驗設計、采樣時間點、采樣數、受試者應得的補 償費用及發放辦法、項目對受試者的特殊要求和相關規定要 求等,并對受試者進行答疑。此内容的培訓是讓受試者對具 體參加的試驗能較全面細緻地掌握,從而能夠更好地配合項 目的完成。 3.5 與受試者建立相互尊重、相互理解、信賴合作的關 系,盡量為受試者營造一種溫馨、輕松、舒适的環境,将會 提升臨床試驗的質量。一方面按照相關标準和要求,加快硬 件建設并注重軟件的建設,先後多次制訂、修改、完善與新 藥臨床試驗相關的規章制度、崗位人員職責、急救預案、标 準操作規程;另一方面每年不斷選派相關醫師、護士、研究 人員參加國内、院内舉辦的法律法規、專業技能知識等的培 訓,通過不斷提高自身的業務水平為确保臨床試驗的質量提 供保證。在受試者參加試驗時,應友善地對待他們,經常耐 心傾聽并主動與之交談[3], 與他們建立起了一種坦誠、 友好、 信賴的關系,使得受試者了解臨床試驗,并樂于參加臨床試 驗。另外,盡量為受試者營造一種溫馨、輕松、舒适的環境, 将會提高他們的依從性,進而提升臨床試驗的研究質量。還 可為受試者提供電視、DVD、報刊雜志、棋牌、上網條件等 等。

4 I 期臨床試驗藥品的系統化管理。4.1 試驗藥物的驗收 藥品管理員在收到試驗藥品後與研 究人員共同驗收,驗收過程中應注意試驗藥物是否注明為臨 床試驗專用藥物,其包裝是否完好,有無破損變質,數量與 發貨單是否一緻。同時要認真核對試驗藥物的名稱、規格、 數量、批号是否與試驗藥品檢驗報告一緻。填寫《臨床試驗 用藥物受理表》 ,注明藥品數量及驗收日期。快遞運送的藥 物還應保存送貨單。 4.2 試驗藥物的存放 試驗藥品驗收完畢後, 藥品管理員 根據藥物的保存要求妥善保管。藥品存放處需配有常溫的藥 品櫃以及 2~8 ℃、-40 ℃和 -80 ℃冰箱,保證試驗藥物的 存儲條件。每台冰箱需配有溫度示警器,保證試驗藥物所處 環境的溫、濕度精确可靠。将藥品整齊有序的擺放在藥品櫃 中,藥品管理員應及時填寫《臨床試驗藥物存放登記表》 , 注明存放日期,并每天記錄藥品存放處的溫、濕度,每周清 點試驗藥物數量,做到帳物相符。

4.3 試驗藥物的領用 在需要使用試驗藥物時, 研究人員 根據試驗方案的要求,按照受試者的人數、随機号或分組情 況向藥品管理員請領相應編号的試驗藥物。在領取試驗藥物 的過程中,需要認真核對藥物的編号、名稱、規格、數量、 批号、效期等,并填寫《臨床試驗用藥發放記錄》 ,詳細記 錄請領日期、藥物的批号、規格、數量及用途的等信息。

4.4 試驗藥物的使用 研究人員根據受試者的服藥劑量 或随機号發放相應編号的試驗藥物,并要親視受試者服用藥 物。在試驗藥物使用過程中,若出現藥品包裝破損或藥物被 污染的情況,應回收并退回給藥品管理員。最後在《臨床試 驗用藥品使用記錄表》上記錄試驗藥物信息、受試者編号、 姓名、用藥劑量和用藥時間,以及相關說明。

4.5 試驗藥物的回收處理 在臨床試驗結束後, 研究人員 與藥品管理員認真清點剩餘的試驗藥物完成交接填寫《臨床 試驗藥物回收記錄表》 ,注明剩餘試驗藥物的名稱、規格、 數量、批号及有效期等,待與申辦方監查員聯系後再進行處 置。破損、污染的藥物及空的藥品包裝也需同時回收。藥品 管理員應按照藥監部門的規定對試驗藥品進行一定數量的 留樣,并妥善保管,以備項目核查。

5 I 期臨床試驗研究人員優質化管理 I 期臨床試驗研究人員必須要熟悉掌握國家食品藥品監 督管理局頒布的《藥品注冊管理辦法》 、 《藥物臨床試驗管理 規範》 (GCP) 、 《化學藥物臨床藥代動力學研究技術指導原 則》 、 《化學藥物制劑人體生物利用度和生物等效性研究技術 指導原則》以及人體耐受性試驗等方面的知識。同時,I 期 臨床試驗研究人員應參加藥物臨床試驗相關的培訓,并取得 GCP 證書; 還需要根據實際情況, 制定适用于病房管理的規 章制度以及一套全面完整且行之有效的标準操作規程 (SOP) , 由 I 期臨床研究室負責人審核、 批準, 分發至 I 期 臨床試驗病房,辦理文件簽收程序。文件管理人員定期對相 關文件的進行複查審核或修訂,修訂後的文件應及時分發、 組織學習,并回收舊版。I 期臨床試驗研究人員在制定試驗 方案時,需嚴格遵循各項 SOP 及相關的指導原則并落實各 種規章制度,在充分維護受試者權益的情況下,保障試驗能 科學合理地開展。

6 I 期臨床試驗病房搶救設備專業化管理 I 期臨床試驗可能發生不可預知的不良反應,受試者在 I 期臨床試驗過程中的安全性要得到最大程度的保證。

I 期臨 床試驗病房應設有專用的搶救室以及應對各種突發情況的 搶救标準操作規程及應急預案。搶救室配有相應的搶救設 備,如除顫儀、呼吸機、心電監護儀、心電圖機、氧氣等。

同時搶救室配有急救車,用于存放急救用藥品。每周研究人 員應檢查急救藥品的批号及效期并記錄在《臨床試驗急救用 藥品檢查記錄》中,有效期在六個月以内的藥品需及時與藥 房調換。效期較短藥房無法調換的藥品在過期前應請領新批 号的替代,同時打報告申請銷毀過期批号的,該報告應交由 研究室負責人審批後執行。器材管理員對搶救器材及設備進 行定期檢查和維護保養,确保搶救器材、設備能正常使用, 做到設備專人負責、專人保管、定點放置;确保搶救藥品齊 全、無破損、無過期。病房應配有固定的、具有一定搶救經 驗的醫生和護士,能熟練使用搶救設備和藥品,一旦發生不 良事件能夠及時有效地處理,保障受試者的生命安全。

7 I 期臨床試驗病房信息化管理 高質量的數據不僅是正确評價藥物安全性和有效性的 基礎和依據,更是規範化高質量臨床試驗的重要标志。當前 國内大部分的臨床試驗從立項研究到申報注冊仍然使用手 工記錄、紙張提交、書面審查的傳統模式,導緻了大量人力 财力物力和時間的消耗,同時數據管理的整個過程時間跨度 長、中間環節多,數據的質量難以保證,也不便于管理機構 進行檢查[4]。

臨床試驗的信息化管理是國内外藥物臨床試驗 發展的必然趨勢,建立全程性、安全性、時效性和權威性強 的藥物臨床監管與應用服務信息平台來改進傳統管理方式, 對提高監管信息傳遞的數量和質量,提高試驗過程監管的水 平與力度,确保藥品研發環節的科學性、真實性和倫理性有 重要的現實意義。

7.1 建立基于網絡結構的多中心藥物臨床管理信息系統, 實現藥物臨床試驗項目信息、受試者信息、藥品管理、質量 控制等主要環節的信息化管理。

7.2 實現以電子病曆報告表(E-CRF)為核心的藥物臨床 試驗數據的電子化管理,包括 E-CRF 的自定義設計、數據兩 遍錄入、數據一緻性檢查、質疑管理、數據修改痕迹管理、 電子病曆報告表數據導出等功能。

7.3 建立基于電子病曆報告表導出數據與專業醫療統計 分析軟件的自動接口,實現藥物臨床試驗數據的高效統計分 析應用,縮短了藥物臨床試驗數據處理周期,提高了藥物臨 床管理的效率。

通過以上規範化的 I 期臨床試驗病房的管理,保障受試 者權益,引導受試者以一種積極正确的态度參與 I 期藥物臨 床試驗并遵守試驗方案的要求,增強受試者的依從性,降低 受試者的脫落率,提高研究人員的學術水平及才能保證臨床 試驗的質量,保障臨床試驗的成功實施并順利完成。

參考文獻: [1]張冬林,劉東,方淑賢,等.新藥Ⅰ期臨床試驗過程中 受試者的安全問題與管理[J].醫藥導報,2009,28(3) :389. [2]田 侃, 湯 揚.淺談受試者在藥物臨床試驗中知情同意 權的法律保護[J].中國藥房,2008,19(28) :2163. [3]範大超.評估及提高受試者依從性的方法[J].中國處方 藥,2010,97(4) :70. [4]孫亞林.臨床數據管理系統研究及其在數據規範化管 理中的應用[D].第二軍醫大學,2005.

I期臨床試驗方案的設計要點_i期臨床試驗流程

衆所周知 I、Ⅱ期臨床試驗的臨床是不一樣的,但是往往很多人兩期的設計要點在哪,下面就 為大家簡單的講講吧 I 期臨床試驗方案設計要點 I 期;臨床試驗方案應包括依次進行的三部分,即單次給藥耐受性試驗方案、單次給藥藥代動 力學試驗方案、連續給藥藥代動力學試驗方案。

I 期臨床試驗方案應包括以下内容: ⑴首頁; ⑵試驗藥物簡介,包括中文名、國際非專利藥名(INN) 、結構式、分子式、分子量、理化性質、 藥理作用與作用機制、臨床前藥理與毒理研究結果、初步臨床試驗結果; ⑶研究目的; ⑷試驗樣品,包括樣品名稱、号、制劑規格、制劑制備單位及制備日期、批号、有效期、給藥 途徑、儲存條件、樣品數量并附藥檢質量人用合格報告單; ⑸受試者選擇,包括志願受試者來源、人選标準、排除标準、入選人數及登記表; ⑹篩選前受試者簽署知情同意書; ⑺工期試驗方案、病例報告表(CRFs)及知情同意書應報送醫學倫理委員會審批,批準後才能 開始 I 期臨床試驗 ⑻試驗設計與研究方法(要點見後) ; ⑼觀察指标(見後) ; ⑽數據處理與統計分析; ⑾總結報告; 單次給藥耐受性試驗設計與研究方法要點 ①一般采用無對照開放試驗,必要時設安慰劑對照組進行随機雙官對照試驗。

②最小初試劑量按 Blackwell 改良法計算并參考同類藥物臨床用量進行估算 (見李家泰主編 《臨 床藥理學》第二版 1998:298) 。

③最大劑量組的确定(相當于或略高于常用臨床劑量的高限) 。

④劑量組常設 5 個單次給藥的劑量組,最小與最大劑量之間設 3 組,劑量與臨床接近的組人數 8~10 人,其餘各組每組 5~6 人。由最小劑量組開始逐組進行試驗,在确前一個劑量組安全耐受前 提下開始下一個劑量,每人隻接受一個劑量,不得在同一受試者中在單決給藥耐受性試驗時進行劑 量遞增連續試驗。

⑤方案設計時需對試驗藥物可能出現的不良反應有充分的認識和估計,方案應包括處理意外的 條件與措施。

⑥與試驗方案同時設計好病例報告表(Case Report forms,CRFs) 、流程圖(Chart)與各項觀 察指标。

單次給藥藥代動力學試驗設計與研究方法要點 ①劑量選擇 選擇單次給藥耐受性試驗中全組受試者均能耐受的高、中、低 3 個劑量,其中,中 劑量應與準備進行臨床Ⅱ期試驗的劑量相同或接近,3 個劑量之間應呈等比或等差關系。

②受試者選擇 選擇符合入選标準的 8~10 名健康男性青年志願者,篩選前簽署知情同意書。

③試驗設計采用三向交叉拉丁方設計。全部受試者随機進入 3 個試驗組,每組受試者每次試驗 時分别接受不同劑量的試驗藥,3 次試驗後,每名受試者均按拉丁方設計的順序接受過高、中、低 三個劑量,兩次試驗間隔均超過 5 個半衰期,一般間隔 7~10 天。 ④生物樣本選擇适宜的分離測試方法,最常用的方法為高效液相色譜法。應詳細寫明具體的測 試方法、測試條件和所用儀器名稱、型号、生産廠與出廠日期。

⑤藥代動力學測定方法的标準化與質控方法 ·精确度(Precision) :日内差 CV%應<10%,最好<5%。

·重複性(Reproducibility) :日間差 CV%應<10%。

·靈敏度(Sensitivity) :1.要求能測出 3~5 個半衰期後的血藥濃度,或能檢測出 1/10Cmax 濃 度;2.确定為靈敏度的最低血藥濃度應在血藥濃度量效關系的直線範圍内,并能達到精确度考核要 求。

·回收率(Recovery) :在所測标準曲線濃度範圍内藥物自生物樣品中的回收率應不低于 70%。

·特異性(Specificity) :應證明所測藥物為原形藥。

·相關系數(Correlation Coefficient) :應用兩種方法測定時,應求相關系數 R 值,并作圖 表示。

⑥藥代動力學測定應按 SDA 審評要求提供藥代動力學參數。

⑦藥代動力學研究總結報告應提供 ·研究設計與研究方法。

·測試方法、條件及标準化考核結果。

·每名受試者給藥後各時間點血藥濃度、尿濃度與尿中累積排出量的均數±标準差,藥時曲線 圖。

·對所得藥代動力學參數進行分析,說明其臨床意義,對Ⅱ期臨床試驗方案提出建議。

連續給藥藥代動力學與耐受性試驗設計與研究方法要點 ①受試者選擇 8~10 名健康男性青年志願受試者,篩選前簽署知情同意書,各項健康檢查觀察項 目同單次給藥耐受性試驗。

②受試者于給藥前 24 小時、給藥後 24 小時、給藥後 72 小時(第四天)及給藥 7 天後(第八天 即停藥後 24 小時)進行全部檢查,檢查項目與觀察時間點應符合審評要求(包括國内、國際) 。

③全部受試者試驗前 1 日入住Ⅰ期病房,接受給藥前 24 小時各項檢查,晚餐後禁食 12 小時。

試驗當天空腹給藥,給藥後 2 小時進标準早餐。劑量選用準備進行Ⅱ期試驗的劑量,每日 1 次或 2 次,間隔 12 小時,連續給藥 7 天。

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